就在楚国陷入內乱的时候，秦国却在悄然崛起，逐渐成为了战国时期最强大的国家。秦国的国君嬴政，那可是个野心勃勃的傢伙，他一心想要统一天下，建立一个大一统的帝国。而楚国，作为战国七雄中领土面积最大的国家，自然成为了秦国统一道路上的最大障碍。
公元前 225年，秦王嬴政决定对楚国发动大规模战爭，开启了秦灭楚之战。在这场战爭中，秦国在主將人选的选择上出现了分歧。老將王翦主张吞灭楚国需要六十万的兵力，但是年轻的新锐將领李信则认为，灭楚只需二十万兵力即可。秦王政觉得李信果断勇敢，而王翦可能是因为年老，胆子变小了。於是，秦王决定採纳李信的意见，派李信及蒙恬带兵二十万攻打楚国。王翦因意见未被採纳，就推脱有病，回到频阳老家养老去了。
李信带著二十万秦军浩浩荡荡地向楚国进发，一开始，秦军进展得还算顺利。李信將一部分军队交给蒙武指挥，沿汝河两岸前进，从正面进攻楚军，自己则亲自指挥主力军，打算从乳水南边，迂迴楚军的左侧翼，与蒙恬军会师，包围楚军。楚国名將项燕一看秦军来势汹汹，却没有正面迎敌，他只以少量的兵力放置於边境地带，用以吸引秦军，自己则亲自率领主力部队集中於新都寿春，寻找机会破敌。李信没有遇到楚军大的抵抗，顺利占领了平舆、寢城，攻克鄢郢。於是率军西进，到城父与蒙恬的队伍会合。
可就在李信以为胜利在望的时候，意外发生了。项燕率领楚军悄悄地尾隨在秦军后面，三天三夜不停宿不休息，就等著秦军疲惫的时候发动袭击。结果，楚军抓住机会，突然反击秦军，攻入秦军的两个营地，斩杀了七个都尉。李信被打得措手不及，大败而逃，带著残部灰溜溜地逃回了秦国。
秦王嬴政得知李信战败的消息后，气得暴跳如雷。他这才意识到，王翦的话是对的，要想灭掉楚国，非得六十万大军不可。於是，秦王嬴政亲自跑到频阳，去请王翦出山。秦王见到王翦后，诚恳地说：“寡人没有听从將军的计谋，让秦国受辱了。如今楚军连日西进，军情十分紧迫，將军难道忍心丟下寡人不管吗？”王翦说：“大王如果一定要用老臣，就非给我六十万人马不可。”秦王嬴政二话不说，当场就答应了。
公元前 224年，王翦受命率领六十万秦军兵临楚境。楚王得知消息后，也不敢懈怠，立即倾全国兵力抗击。王翦深知楚国地大物博，军队数量眾多，不能轻易进攻，於是他採取了避其锐气，敌疲我打的作战方针。到达前线后，王翦筑起壁垒，坚守不出，任凭楚军怎么挑战，他就是不应战。
王翦还让士兵们洗沐休整，好吃好喝地伺候著，时不时还组织他们进行投石跳远等娱乐活动，把士兵们养得白白胖胖，士气高昂。而楚军呢，每天都在阵前叫骂，可秦军就是不出来，时间一长，楚军就开始不耐烦了，士气也逐渐低落。
过了一段时间，王翦派人去侦察，回来的人报告说：“士兵们开始投石跳远玩耍比赛。”王翦一听，高兴地说：“我们可以出战了！”原来，王翦通过观察士兵们的状態，判断出他们已经养精蓄锐，士气正旺，而楚军则已经疲惫不堪，正是出击的好时机。
这时，楚军见屡次挑战秦兵都不肯出战，便引兵向东行进。王翦一看，机会来了，他立即乘机率军追赶，並且派出精锐士兵为前锋首先出击。秦军如猛虎下山般冲向楚军，楚军被打得毫无还手之力，大败溃逃。王翦乘胜追击，一直打到蘄南，在这里，秦军与楚军展开了一场决战，最终，秦军大破楚兵，杀死了楚將项燕。
项燕一死，楚军彻底失去了抵抗的能力，秦军势如破竹，继续向楚国纵深攻去。
公元前 223年，王翦率领秦军一举攻破楚国的都城寿春，楚王负芻被俘，楚国宣告灭亡。